《Nature》同期两篇文章发现新型CRISPR基因剪刀
来源：生物通 发布时间：2023年1月6日
Helmholtz研究所Würzburg与美国Benson Hill公司(密苏里州)和犹他州立大学合作的科学家们意想不到的发现:他们发现了一种核酸酶，他们称之为Cas12a2，它代表了一种全新的CRISPR免疫防御类型。与之前已知的任何其他CRISPR-Cas免疫系统核酸酶不同，Cas12a2会破坏DNA以关闭受感染的细胞。这些发现可能会导致新的像人类一样，细菌和古生菌也会受到病毒的攻击。这些微生物已经发展出自己的免疫防御策略来对抗病原体。细菌防御，如CRISPR-Cas系统，具有不同的蛋白质和功能，帮助细菌保护自己免受外来入侵者的侵害。这种防御基于一种常见的机制:作为“引导RNA”的CRISPR核糖核酸(crRNA)，有助于检测外源基因组的区域，如病毒的DNA，以进行靶向切割。由crRNA引导的CRISPR相关核酸酶(Cas)可以像剪刀一样切割其目标:这是人类在许多技术中利用的一种自然策略。
Chase Beisel说:“考虑到不同的核酸酶已经很好地转化为新的和改进的技术，这一领域的任何发现都可能给社会带来新的好处。”Beisel与美国密苏里州Benson Hill公司的Matthew Begemann和犹他州立大学的Ryan Jackson共同发起了目前对一套特定的CRISPR-Cas系统的研究。研究结果于今天发表在Nature杂志，与此同时，由德克萨斯大学 Ryan Jackson和David Taylor 领导的另一个团队进行详细的结构分析。
与其他已知的CRISPR核酸酶不同
“我们正在探索最初与Cas12a聚集在一起的CRISPR核酸酶，这种核酸酶通过识别和切割侵入性DNA来保护细菌。一旦我们发现了更多的，我们就意识到它们与Cas12a有足够的不同，可以进行更深入的研究，”该研究的第一作者Oleg Dmytrenko说。”这一探索使我们发现，这些被我们称为Cas12a2的核酸酶不仅与Cas12a有很大的不同，而且与任何其他已知的CRISPR核酸酶也有很大的不同。”
最关键的区别在于防御行动的机制。当Cas12a2识别侵入性RNA时，核酸酶将其裂解，但也可以破坏细胞内的其他RNA和DNA，损害其生长并限制感染的扩散。”一般来说，这种阻止感染的防御策略在细菌中已经被发现，”HIRI博士后Oleg Dmytrenko说。”其他一些CRISPR-Cas系统也是这样工作的。然而，基于CRISPR的防御机制依赖于单个核酸酶来识别入侵者并降解细胞DNA和RNA，这在以前还没有被观察到。”
细节
Cas12a2的蛋白质序列和结构将该核酸酶与Cas12a区分开来。Cas12a2被一个原间隔区侧翼序列(PFS)激活，识别与引导RNA互补的目标RNA。靶向RNA触发侧链核酸切割，从而降解RNA、单链DNA和双链DNA。这种活动导致细胞停滞，可能是通过破坏细胞中的DNA和RNA，从而损害生长。Cas12a2可用于分子诊断和RNA生物标记物的直接检测，这已被原理证明。
毁灭性的裂痕
在另一个团队对核酸酶的进一步结构分析（同期Nature另一篇文章）Cas12a2在免疫反应的不同阶段与RNA靶标结合后，发生了重大的结构变化。这反过来又导致核酸酶出现一个暴露的裂缝，它可以粉碎它遇到的任何核酸——无论是RNA、单链DNA还是双链DNA。该研究还发现了使Cas12a2突变的方法，以改变核酸酶在识别其RNA目标后降解的核酸。这些细节为未来开辟了潜在的广泛技术应用。
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